Cele mai vechi urme ale activității umane descoperite în arealul județului Botoșani datează din Paleolitic și Neolitic, fiind identificate la Botoșani, Ripiceni, Mitoc, Trușești, Drăgușeni ș.a., iar vestigiile unei cetăți traco-getice au fost găsite la Stâncești.
Prima mențiune despre aceste ținuturi apare într-o inscripție de la Biserica armenească din Botoșani (a cărei construcție a început în 1350), în care se arată că la acea dată așezarea Botoșani era sediul unui vornic. Ulterior, o altă localitate, Dorohoi, este menționată într-un act încheiat la Lvov (6 octombrie 1407), între boierii moldoveni și regele Poloniei, Vladislav II Jagiello.
Numele județului Botoșani a fost împrumutat de la cel al orașului de reședință, fapt mai puțin obișnuit în trecut, când mai toate județele își luau numele de la apele care le străbăteau (ex.: Neamț, Suceava, Putna, Vaslui, Siret, Covurlui ș.a.).
În noiembrie 1439, teritoriul actualului județ Botoșani a fost invadat de tătari, care au jefuit și incendiat multe localități, și îndeosebi târgul Botoșani, așa după cum reiese și din cronica lui Grigore Ureche — Letopisețul Țării Moldovei.
Dezvoltându-se atât de timpuriu, Botoșanii nu au fost cetate, ci târg deschis fără ziduri. Apărut la întretăierea marilor drumuri comerciale: unul care lega porturile Mării Baltice, prin Lvov, cu porturile de la gurile Dunării și de pe țărmul Mării Negre, și altul ce trecea peste Carpați legând orașele din Transilvania cu Europa orientală, târgul a avut rolul unui important iarmaroc.
Faptul este atestat, printre alte documente, de un uric al lui Petru Șchiopu din 1579, adresat neguțătorilor mari și mici din Lvov și din celelalte părți ale Crăiei Leșești, în privința iarmaroacelor și vămilor din Moldova, în care afirma că ”Domnia mea a convocat pe toți neguțătorii noștri moldoveni și pe boierii din țară, întrebându-i despre starea cea dintru început a comerțului nostru și ne-au răspuns cum că cel mai vechi iarmaroc în Moldova a fost cel care se ține la Botoșani”. Ulterior, atât orașul Botoșani, cât și alte localități au fost prădate și incendiate de către poloni (în 1505, 1509, 1529), de tătari și cazaci în 1650.
Pe teritoriul actualului județ au avut loc lupte memorabile între armatele moldovene, comandate de Ștefan cel Mare, și cele invadatoare ale tătarilor (Ștefănești, iunie 1476) și polonilor (octombrie 1497, la Codrii Cosminului de lângă orașul Siret) în care oștile moldovene au ieșit biruitoare.
Prezența destul de frecventă a marelui voievod pe aceste meleaguri este determinată atât de rațiuni de ordin administrativ și gospodăresc, care îi reclamau prezența, cât și de necesități legate de organizarea luptei de apărare a țării. Ctitoriile lui Ștefan cel Mare în această parte a țării constituie încă un indiciu al deselor sale drumuri pe aici. În 1496 este terminată zidirea bisericii ”Sf. Nicolae” de la Popăuți. O altă ctitorie, cu același hram, fusese ridicată în anul anterior, la Dorohoi.
Și fiul său Petru Rareș se pare că și-a făcut aici o adevărată reședință domnească. Prezența sa la Botoșani este legată și de faptul că soția sa Elena, fiica despotului sârbesc, își petrecea o mare parte din timp aici, unde a zidit, de altfel, și două biserici: Sfântu Gheorghe și Uspenia. La Stefănești (1538) a avut loc înfrângerea hoardelor tătare.
În luna mai 1600, la Verbia (azi satul Recia-Verbia, com. Corlăteni), Mihai Viteazul aflat în fruntea armatei Țării Românești, în acțiunea lui de centralizare politică a celor trei țări române, a înfrânt resturile forțelor militare moldo-polone, alungându-l pe Ieremia Movilă și ocupând Moldova; a realizat, astfel, unirea celor trei țări române într-un singur stat.